В XIII в. в крепости жили аланы - самое могущественное из племен иранского происхождения. Занимались они земледелием, животноводством и ремеслом, торговали с соседними и дальними странами.На плодородных землях близлежащих долин выращивали фрукты и виноград. Однако вскоре татарские войска Золотой Орды захватили крепость; мужчин-воинов, как обычно, истребили, остальное население обратили в рабство. Захватив город, татары разместили в нем свой гарнизон и назвали его по-своему - Кырк-Ор ("Сорок укреплений").

По достоинству оценив крепость, первый крымский хан Хаджи-Гирей в XV в. превратил ее в свою укрепленную резиденцию, создав надежное убежище в период борьбы ханов с Золотой Ордой за самостоятельность.После переселения крымских ханов в новую столицу - Бахчисарай, - Кырк-Ор оставался цитаделью столицы и местом заточения знатных пленников. В разное время в тюремных застенках здесь томились литовский посол Лез, польский гетман Потоцкий, любимец Ивана Грозного Василий Грязной.По три года провели в ханской тюрьме русские послы Василий Айтемиров и князь Ромодановский. Но самые тяжелые испытания выпали на долю русского воеводы, любимца царя Алексея Михайловича, Василия Шереметева.

Двадцать один год провел Шереметев в темнице, четыре хана сменилось за это время в Бахчисарае, однако пленник отказался купить свободу дорогой для России ценой - за него требовали города Казань и Астрахань. Только мужество, непреклонная воля и любовь к России помогли перенести патриоту долгие годы тяжкой неволи. Выкупленный в 1681 г. родственниками, беспомощным, искалеченным, ослепшим стариком вернулся Шереметев на родину.С середины XVII в. татары покидают Кырк-Ор; там остались жить только караимы. Татары считали их евреями, поэтому город с этих пор стали называть Чуфут-Кале, что в переводе означает "Еврейская крепость". И караимы прожили здесь еще более двух столетий.После включения Крыма в состав России караимы объявили себя ее приверженцами, и вскоре царское правительство признав, что караимы не евреи, предоставило им привилегии, в частности, разрешило присваивать им офицерские чины в армии.

Теперь они могли жить на всей территории империи.С этого времени Чуфут-Кале стал пустеть. Жители покидали суровое плато и переселялись в Бахчисарай, Симферополь, Евпаторию. В 1852 г. с Чуфут-Кале ушли последние обитатели.